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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

20载，接力描绘乡村振兴新答卷******

　　连绵起伏的桑园，碧波荡漾的竹海，一盏盏路灯照亮村庄，一幅幅彩绘寄托乡情，一条条道路不再泥泞，一个个产业强村富农，一户户家庭日子越过越好……看着自己家乡日新月异的变化，说起广西教育厅的帮扶支持，广西忻城县六纳村村民黄秀葵的嘴角扬起了幸福，脸上充满了感恩。

　　从2003年到2023年，广西教育厅驻忻城县工作队是这里变化的见证者、参与者和建设者，20年如一日，先后有15名工作队长、68名驻村第一书记和工作队员忙碌在乡村大地。这支“永远不走”的驻村工作队”以实干为笔、初心为墨，描绘着乡村振兴的崭新答卷，在一批又一批薪火相传中，让昔日落后的小山村蝶变成产业兴、村貌美、农民富的幸福园。

　　发挥优势 教育协同助力乡村振兴

　　红渡镇马蹄小学始建于1926年，是一所百年老校，2010年因学校布局调整取消四至六年级，周边的学生们需要到十几公里外中心校就读。就近入学难成为马蹄村群众的难题，在教育厅派驻马蹄村三任驻村第一书记和驻村队员和当地政府的努力支持下，马蹄小学恢复完全小学，重建新校园。

　　如今的马蹄小学“壮”民族文化办学特色鲜明，解决周边200多名学生读书，成为广西民族文化教育示范学校、唯一一所村级壮汉双语学校和乡村少年宫学校。

　　2021年以来，在广西教育厅的支持下，工作队聚焦村幼儿园、小学软硬件不足难题，先后争取650余万元完成上浪村、板内村幼儿园建设和板内小学升级改造。邀请多名专家到7个定点帮扶村对乡村学校内涵建设问诊把脉，帮助村小和幼儿园制定“一校一案”。

　　同时，建立“优质校—村小”结对帮扶，争取广西幼师实验幼儿园等结对帮扶古蓬镇中心幼儿园和板内、上浪幼儿园，联系山东省济南市民生大街小学、南宁市滨湖小学等结对帮扶红渡镇六蝶小学、马蹄小学、古蓬镇板内小学，并以实地授课、视频备课、线上教研等形式开展帮扶，先后开展送教下乡、线上教研等活动30余次。邀请多所高校师生500多人到县特殊教育学校和7个定点帮扶村进行支农、支教、支医活动。

　　同时，驻村工作队发挥村集体经济产业反哺效益，出台5个《村级励志奖学金评定和管理办法》，设立中高考励志奖学金，每年拿出村集体经济部分收益奖励本村考上本科院校和重点高中的学子。累计已为27名考取本科院校、5名考取重点高中的学子颁发荣誉证书，发放励志奖学金7万元。

　　注重“造血” 特色产业激发集体活力

　　2021年以来，为进一步壮大村集体经济，扩宽村民收入来源，工作队纷纷拿出“绝招”培育新产业，变“输血”为“造血”激发内生动力。

　　板内村第一书记刘伟上任后，制定村级林下中草药三年发展规划，对接大型制药厂、签订中草药保价收购协议，将中草药种植种类从单一的草珊瑚扩展到金钱草、枇杷叶等，种植规模从2020年的100亩扩大到300亩，每年可提供季节性就业岗位30余个，带动村民增收9万余元，增加村集体收入15万元。同时，争取到总投资1000余万元的板内村中草药加工厂建设。2022年，板内村集体经济收入从2020年的20万元增长到80余万元，翻了近两番。板内村林下经济发展经验还在龙球村进行了推广。

　　六纳村、上浪村聚焦标准化桑蚕培育示范基地建设，坚持“党组织引领+龙头企业带动+合作社联结+高校技术支持+农户分养”的产业合作模式，形成小蚕在基地共育、大蚕分发到农户分散饲养的生产链。2021年，两村先后完成300平标准化蚕房扩建和100亩标准化桑园建设，育蚕基地提质扩面后，为蚕农带来1500余万元的收入，惠及3500户次，户均增收4000元以上。

　　六纳村联合龙头企业在村内组织实施标准化养蚕“整屯推进”和“家庭农场”试点。“整屯推进”试点饲养优质四龄蚕成活率达到99.4%，“家庭农场”试点以家庭为单位深度挖掘养蚕增收潜能，为返乡农民工创业探索新的路径，仅2022年上半年已售茧7批，创收11万元，人均收入超过5.5万元。

　　上浪桑蚕基地为农民提供了就近务工岗位，吸纳育蚕工33人，人均月收入5000元以上；吸纳桑园护理和桑叶采摘季节工150人，人均月收入2000-3500元，实现经济效益、社会效益和生态效益同步发展。

　　“线下展销+线上直播”销售模式助农带农。2022年以来，教育厅驻村工作队先后开展电商培训学习30人次，举办“土司忻风味·公益助忻农”农产品直播带货专场，由六纳村第一书记王超和上浪村驻村队员唐静担任主播，推广特色农产品，完成订单400多单，销售额达2.3万元。

　　雷洞村成立专业合作社，开设特色农产品微店，通过“线上直播带货+线下采购平台”的模式销售土蜂蜜等农产品超15万元。

　　六蝶村建成乡村振兴特色农产品展销厅，并配套建设电商培训室和直播带货室，免费为村民提供电商培训和直播带货设备、场地，2022年9月试营业以来，销售额已达10万余元。

　　此外，马蹄村、雷洞村主动对接广西林科院、柳州螺蛳粉原材料生产企业，2022年建成250亩螺蛳粉原料竹笋种植基地，进入丰产期可为两村集体经济增收近40万元。

　　实干为民 乡村治理取得新成效

　　近年来，教育厅驻村工作队先后争取到教育厅及各级2700万余元资金用于补齐7个定点帮扶村基础设施短板，先后实施4个惠民饮水工程、完成2530米屯级道路硬化、建设600米危险路段护栏、修建3200米排水渠、实现7个村太阳能路灯全覆盖和村屯绿化、气排球和羽毛球活动场地提质升级，让群众有更多、更直接、更实在的获得感、幸福感、安全感。

　　2021年，马蹄村出台《马蹄村文明屯和优秀屯干评选管理办法》，每年评选出3个文明屯，并优先给予配套资金支持。每年年初举行颁奖典礼，为文明屯及优秀屯干颁发荣誉证书，并利用村“两委”办公经费结余对优秀屯干进行物质奖励，充分调动各自然屯村民及屯级干部参加志愿服务活动。

　　雷洞村挖掘红色资源，传承红色革命精神，开展“讲卫生·雷洞美”卫生评比活动，投入2.25万元支持获奖屯配置垃圾清运车。

　　六纳村、马蹄村开设“法治乡村大讲堂”之《民法典》《家庭教育促进法》《党内法规》等专题宣讲，开展“法治进行校园”活动和“文明守法”示范户评选等一系列法治宣传教育活动，捐赠、购买发放《民法典》等近1500余册法治书籍、宣传册及其它普法材料。2022年六纳村获评“全国民主法治示范村（社区）”。雷洞村制定并宣讲村规民约“三字经”，发挥乡规民约等“软法”在乡村治理中的功能，成功入选来宾市首届“十佳村规民约”。（通讯员王现彬光明日报全媒体记者周仕兴）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）