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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

挑个“温和株”感染获抗体？你把新冠想简单了******

　　挑个“温和株”感染获抗体？你把新冠想简单了【最新“科学”流言榜揭穿新冠10大谣言 给孩子“捂汗”能退烧？症状缓解后停药会“复阳”？都不对！此外——】

　　病愈后的生活用品要不要全换掉？中招了到底能不能用布洛芬？小孩子发烧靠捂汗能退烧吗？症状轻多了还需要继续吃药巩固疗效吗……新冠病毒成了近一段时间不少人正在集中力量打的“怪兽”，有人正在对抗病毒，有人正在“阳康”后的恢复期，还有人正在为可能到来的下一波突袭做准备。最新一期的“科学”流言榜揭晓，网罗近期人们对于新冠病毒感染的10大误区，进行集中辟谣。

　　每月“科学”流言榜由北京市科学技术协会、北京市委网信办、首都互联网协会指导，北京科技记者编辑协会、北京地区网站联合辟谣平台共同发布。

　　流言

　　“阳康”后15天才能获抗体

　　网传感染新冠病毒康复后，需再经过15天才能产生抗体，所以康复后一周左右最有可能二次感染。

　　真相 实际上，在病毒进入人体的这一刻，人体免疫系统就已经开始工作了。后续产生的保护性抗体会在两三周时间达到高峰，持续的时间会比较长，但并不是说这两周内机体就不具备保护力。此时如果真的有病毒再进入体内，能够很快被清除掉，反而是相对不容易感染的阶段。

　　总体来说，感染后时间越长，体内的抗体水平越低，感染的风险才会越大。感染新冠病毒康复之后，一般获得的保护力可以持续3个月到6个月。

　　流言

　　给小孩“捂汗”可退烧

　　孩子感染病毒后发烧打寒战发冷，此时裹上被子捂汗，就能退烧了。

　　真相 许多人都有这样的经验，发烧时捂出来一身汗后就退热了。其实不然，出汗是退热的结果，并不是退热的原因。

　　发烧时，体温变化会经历三个阶段：体温上升期，畏寒或寒战；高热持续期，体温上升达高峰，并持续一段时间，其间能量消耗大，口干舌燥，浑身发烫；体温下降期，出汗散热，皮肤潮湿。

　　由于婴幼儿语言表达能力不到位，等家长发现孩子发烧的时候，一般已经接近或处于高热持续期。此时捂得严严实实，反而影响散热，体温不降，还会导致一种专属于婴幼儿的临床疾病：捂热综合征。

　　所以，当孩子发烧进入高热持续期时，千万不能捂。

　　孩子发烧并不可怕，主要看家长的退烧方法是否正确。如果孩子体温没有超过38.5℃，家长完全可以给孩子进行物理降温。

　　流言

　　阳康后生活用品需全换掉

　　新冠感染者痊愈后，牙刷毛巾等生活用品都要换新的，因为物品上残存的病毒会导致痊愈者“复阳”。

　　真相 正如我们流感痊愈后不会扔掉口红、牙刷等一切可能残留病毒的生活用品，新冠感染痊愈后，也不必更换生活用品。一方面，实验环境下新冠病毒在物体表面的存活时间最长也不会超过10天。另一方面，因为在感染后，人体针对相应的毒株、相应变异株会产生特异性的抗体，当人体再次接触一模一样的病毒时，身体内存在的免疫细胞可以迅速产生抗体，清除病毒。

　　研究表明，感染新冠病毒后最快3个月可能会再次感染。这不太可能是被自己的生活用品上的病毒再次感染的。如果短期内二次感染，一定是不小心又感染了病毒的另一个突变株，这就跟一个冬天反复得几次感冒是一个道理。

　　流言

　　新冠要避免使用布洛芬

　　世界卫生组织提醒：出现新冠症状时要避免使用布洛芬，以免加剧感染。

　　真相 这是一则过时的消息，不适合作为如今用药的参考。

　　关于新冠患者不能吃布洛芬的消息，最早出自2020年3月发表在《柳叶刀》子刊上的一篇研究。这项研究指出新冠病毒通过“劫持”人体的ACE2受体入侵细胞，而布洛芬等一些药物可能让ACE2的表达水平上升，促进新冠病毒的入侵。

　　为此，研究人员做出了一个假设，也就是这些药物可能增加出现新冠重症的风险。

　　在新冠疫情暴发的初期，人类对于这种病毒的了解有限，因此世界卫生组织在2020年3月给出建议：在研究还不明朗的时候，建议普通人先不自行服用布洛芬。但是随后，世卫组织很快做了澄清：这个建议并不是反对使用布洛芬。

　　在这两年多的时间里，人们早已对新冠病毒和布洛芬有了更深的理解。很多研究都没有发现有任何科学证据表明布洛芬与ACE2受体过量表达之间的联系。相反，还有一些研究指出布洛芬可以抑制炎症细胞因子的产生，反而可能降低重症的风险。

　　流言

　　感染新冠“早阳早好”

　　感染一次奥密克戎病毒，就相当于打了一次疫苗。反正迟早要感染，不如“早阳早好”。

　　真相 这种看法是错误的。感染一次新冠病毒并不能终生免疫。尽管感染新冠病毒后，在一定时间内会获得针对该毒株的免疫力，但并不代表不会再次感染。如果发生感染之后过了很长一段时间，体内的抗体滴度会越来越低，当抗体滴度已经不足以抵御病毒侵入时，就有二次感染的可能。

　　如果病毒发生变异，可能存在免疫逃逸，二次感染的风险就更大了。从阿尔法、贝塔，到伽玛、德尔塔、奥密克戎，新冠病毒的变异速度很快，甚至奥密克戎变异株也可分为很多种。当前的新冠疫苗，只能降低感染几率，却不能阻断感染，主要原因就在于它的善变性。

　　专家表示，即使曾经感染新冠病毒，也还是要做好防护，且感染后再接种疫苗也有必要。

　　流言

　　病愈也会有严重后遗症

　　感染了新冠病毒后，除了急性症状，还有非常严重的后遗症。

　　真相 钟南山院士表示，“医学上对于后遗症有严格的定义，指的是疾病造成的损害终生存在。一些新冠产生的症状会慢慢消失，我们不叫它后遗症。我目前还没看到特别明显的对器官引起长期功能不全的案例。”

　　对于新冠感染者而言，有的人临床表现可能持续时间比较长，比如味觉嗅觉丧失、关节痛、记忆力下降、胸口疼痛、咳嗽等，有的学者把这些称为“长新冠”。中山大学附属第三医院感染性疾病科教授崇雨田认为，这些不能将其归类为“新冠病毒感染的后遗症”，“目前学界并未确认新冠病毒感染有后遗症，至少尚没有证据表明有后遗症。”

　　流言

　　挑个“温和株”感染获抗体

　　感染“北京毒株”会比“广州毒株”更严重，应该挑个“温和毒株”感染。

　　真相 从目前我国流行的新冠病毒毒株来看，主要还是奥密克戎的不同变异株，如流行在北京、保定等地的为奥密克戎BF.7变异株，广州、重庆等地流行的则是奥密克戎BA.5.2变异株。

　　有网友调侃的“刀片株”“眩晕株”“失味株”等，其实多是个人感受也没有科学依据，奥密克戎变异株的各分支毒株没有明显差异，但不同患者在临床表现上会有差异。就算是同一个毒株，在不同人之间，也会根据每个人的抵抗力、身体基本情况而有不同表现。

　　因此，不能看到一个人感染后症状轻，就认为这个人感染的毒株更加温和。感染奥密克戎变异株整体表现规律为：感染早期可能会有1至2天的发烧，之后以呼吸道、上呼吸道症状为主，3至5天基本缓解。

　　目前奥密克戎变异株的总体重症率已经降到非常低的水平，即使感染，也不必恐慌或过于紧张。

　　流言

　　老人打疫苗更易引发不良反应

　　和青壮年人群相比，老年人接种新冠疫苗更易引发不良反应。

　　真相 疫苗不良反应是由于疫苗本身固有的特性，以及受种者个体的差异因素导致的，接种疫苗之后可能会有少数人出现一些与预防接种目的无关或者意外的反应。疫苗不良反应包括一般反应和异常反应。

　　我国目前在持续进行新冠病毒疫苗疑似预防接种异常反应监测工作，60岁及以上老年人群新冠病毒疫苗不良反应总体报告发生率略低于60岁以下人群报告水平，绝大多数是一般反应，少数属于异常反应，严重异常反应的报告发生率低于百万分之一。

　　大量的监测和研究显示，与接种新冠病毒疫苗的人相比，未接种疫苗的人患病风险、重症和死亡风险高出很多。这种风险通过疫苗接种可以大大降低。

　　流言

　　自来水“阳了”能传播病毒

　　将自来水滴入新冠抗原测试板上，结果呈现“两道杠”，说明自来水“阳了”，会传播病毒。

　　真相 安全达标的自来水，不会成为新冠病毒的传播途径。自来水、可乐、橙汁等其他液体与人体样本完全不同，将其倒入测试液中，会破坏抗原提取管里的测试液成分，再加入测试孔进行反应后所产生的任何颜色变化，其结果都不具备参考性。

　　此前已有多位权威专家表示，任何不按照产品说明进行的抗原检测，所得出的结果均无效。用抗原检测自来水、可乐等非人体样本，这类“实验”不能判断试剂盒是否可靠，也不能判断自来水是否安全。

　　新冠病毒在体外是很脆弱的。自来水在出厂之前会经过加氯消毒处理，且出厂水中保持一定的余氯含量，可以持续杀灭细菌和病毒，确保自来水安全可靠。

　　流言

　　症状缓解后应再服药巩固

　　新冠病毒感染相关的症状缓解后，要继续吃药巩固疗效，否则“复阳”的可能性很大。

　　真相 新冠治疗的药物中，绝大部分为对症用药(如退烧、止咳、化痰，缓解流涕、鼻塞、咽痛、咽干、腹泻等)。若不舒服的症状缓解好转了，就应该适时停止使用这些药物，无需“巩固”疗效。

　　停药的时机，主要是以症状的消失为准。如果症状不严重，发热在38.5℃以下，对生活没有太大影响，不一定必须服用退烧药。一旦症状有好转，应该尽快停药。要在能够控制病症的前提下吃最少的药。如果咽痛已经恢复到没有特别的感觉，也可以停药。

　　当然，如果长时间服药后症状没有改善，还是建议到医院就医，检查是否有其他并发症或其他影响因素。一些病毒感染可能引发病毒性心肌炎等严重并发症，一直在家自行服药只会延误病情。

　　文/本报记者 李洁

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）